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Bedeutende Ergebnisse der Konstanzer Molekularbiologen zu grundlegendem Prozess des Proteintransports in „Science“

Kommt eine Postsendung an der falschen Adresse an, verursacht dies Verwirrung, die in Stress ausarten kann. Das ist auch beim Proteintransport in der lebenden Zelle so. Im Arbeitsbereich der Konstanzer Biologin Prof. Dr. Elke Deuerling, die auch Sprecherin des Sonderforschungsbereichs „Chemical and Biological Principles of Cellular Proteostasis“ (SFB 969) ist, konnte nun geklärt werden, was im Fall der Zelle notwendig ist, um Fehltransporte zu verhindern. Sollen Proteine sicher in den für sie vorgesehenen Zellorganellen ankommen, speziell in den Mitochondrien und im Endoplasmatischen Retikulum (ER), sind zwei antagonistische Aktivitäten erforderlich. Für den korrekten Proteintransport in der Zelle ist nicht, wie bislang angenommen, allein das Signal Recognition Particle (SRP) verantwortlich, sondern auch der Nascent Polypeptide-associated Complex (NAC) zwingend notwendig. Mit der Aufklärung dieses grundlegenden Prozesses könnten auch weitere Fortschritte bei der Erforschung von altersbedingten Defekten und Krankheiten wie etwa der Alzheimer-Erkrankung verbunden sein. Die Ergebnisse der Studie sind in der Ausgabe vom 10. April 2015 des Wissenschaftsjournals „Science“ erschienen.

Prof. Dr. Elke Deuerling und Dr. Martin Gamerdinger

Die Entdeckung, dass das Signalerkennungspartikel SRP für die spezifische Erkennung und Sortierung von Proteinen ins ER wichtig ist, wurde 1999 mit dem Medizin-Nobelpreis für Günter Blobel gewürdigt. Dass der Proteinkomplex NAC für Proteine, die nicht in das ER transportiert werden sollen, eine notwendige hemmende Rolle spielt, konnte Dr. Martin Gamerdinger jetzt im Rahmen des SFB 969 nachweisen. „Bisher galt, dass allein das Signalerkennungspartikel für den korrekten Proteintransport entscheidend ist, indem es ihn stimuliert. Wir haben herausgefunden, dass er auch inhibiert werden muss, um Fehltransporte zu vermeiden“, so Martin Gamerdinger. Der Nachweis gelang ihm mit Hilfe eines Versuchsaufbaus, in dessen Zentrum der Fadenwurm C. elegans steht. Dazu reduzierte er die Menge des NAC-Komplexes in den Tieren. Martin Gamerdinger: „Wir haben gesehen, dass in Abwesenheit von NAC im ER und in Mitochondrien Stress entsteht und die Tiere nur halb so alt werden.“

Elke Deuerling vergleicht NAC mit einem Ticketkontrolleur, der je nach Eintrittskarte die Leute zum Fußballspiel, zum Konzert oder zum Kino durchlässt. Notwendig wird diese Kontrolle, weil Ribosomen, die Proteine produzieren, eine hohe Neigung besitzen, an der Membran des Endoplasmatischen Retikulums anzusetzen. Ohne NAC wandern Proteine, die gerade von Ribosomen produziert werden, deswegen zum Teil fälschlicherweise ins ER. „NAC schiebt sich wie ein Schutz zwischen das Ribosom und das Endoplasmatische Retikulum. Erst wenn ein Protein mit dem entsprechenden Signal, dem richtigen ‚Ticket‘, für das ER das Ribosom verlässt, scheint das Signal Recognition Particle den NAC-Komplex zu verdrängen, und das Protein kann ins ER transportiert werden. Nur wenn beides, das Signalpartikel und der NAC-Komplex, im richtigen Verhältnis zueinander vorhanden sind, funktioniert der Transport korrekt“, konkretisiert Elke Deuerling den Vorgang.

Werden die Proteine falsch sortiert, kommt es nicht nur zu Störungen im Endoplasmatischen Retikulum, sondern auch in den Mitochondrien, da deren spezifische Proteine nicht bei ihnen, sondern im ER ankommen. „So entsteht enormer Stress, der die Lebensspanne von C. elegans dramatisch verkürzt“, sagt die Mikrobiologin.

Der Proteinkomplex NAC ist in allen höheren Zellen essentiell, auch beim Menschen. So war es nicht möglich, die NAC-Gene auszuschalten, da dies zum unverzüglichen Zelltod führen würde. Anstatt des „Knock-out“-Prinzips nutzte Martin Gamerdinger daher das „Knock-down“-Prinzip, mit dem er die NAC-Menge reduzierte. Elke Deuerling zur Untersuchungsmethode ihres Mitarbeiters: „Der Trick dabei war, mit C. elegans den richtigen Modellorganismus zu wählen. In Kombination verschiedener Techniken – biochemischer Ansätze, Etablierung neuer transgener C. elegans-Linien und hochauflösender Mikroskopie – konnten wir unter zusätzlicher Mitarbeit meiner Doktorandin Anne Hanebuth und des Juniorprofessors Tancred Frickey aus der Angewandten Bioinformatik das Thema klären.“

Originalveröffentlichung:
Martin Gamerdinger, Marie Anne Hanebuth, Tancred Frickey, Elke Deuerling: “The principle of antagonism ensures protein targeting specificity at the endoplasmic reticulum”. In: Science, 10. April 2015, Band 348, Nr. 6231.